抗腫瘤的微管抑制劑的研究進展

【內(nèi)容摘要】：微管是細(xì)胞骨架的主要成分，在細(xì)胞分裂中起重要效能，所以，微管蛋白是抗腫瘤藥物的一個重要指標(biāo)，微管蛋白抑制劑已成為一類有效的抗癌藥物，作用于微管系統(tǒng)。本文主要闡述了幾種主要和新型的微管抑制劑的作用機制和研究進展，包括作用于秋水仙堿結(jié)合位點的微管蛋白抑制劑、Stathmin、紫杉醇、埃坡霉素類、Eribulin、Discodermolide、諾斯卡品以及那可丁及其衍生物。
【關(guān)鍵詞】: 微管 微管抑制劑 抗腫瘤 微管蛋白
細(xì)胞骨架的主要成分是微管。以一個聚合和解聚反應(yīng)動力學(xué)的存在下，細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞增殖，該組合物以及運輸和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的維持在細(xì)胞的細(xì)胞器中起重要作用。微管靶向抗癌藥物在其動力學(xué)特性的作用下，或促進解聚或抑制聚合反應(yīng)，從而直接影響到的有絲分裂，以達到影響許多細(xì)胞的正常功能，使終止細(xì)胞分裂的M 期。
癌癥嚴(yán)重威脅人類生命，是常見和多發(fā)病，其死亡率僅次于心血管疾病，排在第二位。誘發(fā)腫瘤的因素包括不良的飲食習(xí)慣，以及遺傳因素和環(huán)境因素。因為在有絲分裂過程中作用關(guān)鍵，微管成為抗腫瘤藥物研究中的重要關(guān)注點。作用在微管的主要藥物，目前可分為兩類：一類為促進微管蛋白聚合，紫杉醇（paclitaxel），其為代表; 另一個地方，以促進微管蛋白解聚，以長春花堿（vinblastine）為代表。本文主要闡述一下幾種常見和新型微管抑制劑的研究進展。
1 作用于秋水仙堿結(jié)合位點的微管蛋白抑制劑
1.1 秋水仙堿及其類似物
秋水仙堿(colchicine) 有較強的抗白血病活性，故對其進行的類似物開發(fā)研究，其目的在于降低治療腫瘤臨床應(yīng)用中的毒性問題，。ZD6126 是秋水仙堿類似物，是一種新型的血管靶向抗癌藥物，它通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架的微管，從而導(dǎo)致選擇性阻斷腫瘤血管發(fā)生和腫瘤壞死。
1.2 CA-4 及其類似物
Combretastatin A-4 結(jié)構(gòu)上與秋水仙堿比較類似，CA-4P 可以被選擇性的激活在腫瘤的血管中，在CA-4 的目標(biāo)釋放能起到抗血管生成，抗腫瘤作用。
2 Stathmin
近年來，越來越多研究報道Stathmin 在多種惡性腫瘤中表達增高。
tathmin 通過整合體內(nèi)外不同信號影響微管動力學(xué)變化，從而影響細(xì)胞周期，與細(xì)胞生長、增殖、分化等密切相關(guān)[5];Belletti 等的研究發(fā)現(xiàn)，增加Stathmin 蛋白的蛋白質(zhì)的表達或提高其活性，可以使移動本地化的組織肉瘤細(xì)胞浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
有效抑制Stathmin 蛋白在惡性腫瘤的表達可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進細(xì)胞凋亡，同時也協(xié)同抗微管藥物起到良好的抗腫瘤作用。Stathmin 蛋白的生物療法可能是治療癌癥的前景好目標(biāo)。
3 紫杉醇
紫杉醇是目前已知的最有效的抗腫瘤化療藥物之一。但它的來源相對較為局限，僅僅是從葉，樹皮等天然紫杉提取物，通常被認(rèn)為是主要的靶標(biāo)位點的紫杉醇是微管蛋白或微管系統(tǒng)， 該系統(tǒng)隨著有絲分裂紡錘體的β- 微管蛋白結(jié)合蛋白的微管形成，以促進微管組裝和微管，防止微解聚的穩(wěn)定性，使細(xì)胞分裂周期停滯在G2/M 期，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
紫杉醇是過去幾十年發(fā)現(xiàn)的最好的天然抗腫瘤藥物之一， 在預(yù)測紫杉醇，紫杉醇敏感的分子監(jiān)測的功效，根據(jù)分子的表達來預(yù)測藥物的臨床療效，改善癌癥疾病的治療中使用之前是治療的理想模式的“個體化治療的原則”。
4 坡霉素類
近年來，國內(nèi)外對埃坡霉素類(e—pothilones) 的報道很多，還包括埃坡霉素和穩(wěn)定微管的微管蛋白聚合，紫杉醇和其結(jié)構(gòu)，它有一個簡單的結(jié)構(gòu)，更好的水溶性，增強的生物活性相比，抗性腫瘤細(xì)胞對紫杉醇是更具破壞性的，但相對于紫杉醇，而不是它的內(nèi)毒素活性。目前有五個埃博霉素類藥物進入臨床研究，預(yù)計甚至比更有效地成為紫杉醇抗癌藥物，抗癌藥物在國內(nèi)外掀起了新的一波研究。
5 新型非紫杉類微管動力抑制劑——Eribulin
Eribulin 是一種非紫杉類微管抑制劑，通過抑制微管的運動， 從而表現(xiàn)出抗有絲分裂的作用，引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。主要作用是通過微管蛋白抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂紡錘體，改變微管動力學(xué)，使有絲分裂過程中導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達到抗腫瘤的目的。
Eribulin 近期已經(jīng)通過FDA 的批準(zhǔn)，準(zhǔn)許上市。它的優(yōu)勢在于其作用于微管的方式與目前使用的作用于微管的藥物不相同，適合用來治療對原有藥物產(chǎn)生耐藥的患者。
6 抗腫瘤藥物——Discodermolide
Discodermolide 具有穩(wěn)定微管的作用，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，使腫瘤細(xì)胞周期停滯在G2/M 期［10］，通過細(xì)胞凋亡使腫瘤細(xì)胞死亡。但是，在紫杉醇抗腫瘤細(xì)胞系的疾病， Diseodermolide 不能完全代替紫杉醇，但可以一起使用，以增加紫杉醇的療效。
7 微管抑制劑——諾斯卡品
諾斯卡品與微管蛋白結(jié)合可以有效的使微管蛋白的動態(tài)性能發(fā)生改變，主要是通過延長微管蛋白靜止期來實現(xiàn)。諾斯卡品不顯著改變微管蛋白聚合體的質(zhì)量和結(jié)構(gòu)，但可以通過激活紡錘體檢查點來阻滯細(xì)胞的有絲分裂周期。
8 微管抑制劑那可丁及其衍生物
在篩查的隨機過程的結(jié)構(gòu)相似的化合物秋水仙堿抗腫瘤作用，研究人員發(fā)現(xiàn)，那可�。╪oscapine）的抗腫瘤活性。最近發(fā)現(xiàn)的諾斯卡品和它們的衍生物可以作用于微管，通過抑制其動態(tài)不穩(wěn)定性，以達到干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂的效果，起到抗腫瘤作用。
實驗表明，那可丁對一些類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是有效的，對多種黑色素瘤也有抑制作用，還有與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的潛力。對那可丁衍生物的研究發(fā)現(xiàn)，其抗腫瘤活性較那可丁更勝一籌。
9 小結(jié)
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，也是醫(yī)學(xué)界的一大難題�？拱┧幬锏囊粋�重要的研究方向，是從天然產(chǎn)物中提取和簡化的活性成分的結(jié)構(gòu)和發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的新穎結(jié)構(gòu)�，F(xiàn)代研究已經(jīng)表明，許多含有該類因素的生物體，包括生物堿類，萜類化合物，類黃酮，植物多糖，多酚類，生物有機的酸和木酚素等化合物具有抗腫瘤作用，尚未闡明其藥理作用的機制。含有這些活性成分的天然產(chǎn)品種類較多，而且資源十分豐富，發(fā)展和應(yīng)用前景。目前，通過各種有效成分和化學(xué)轉(zhuǎn)型和結(jié)構(gòu)修改， 以便找到更簡單的結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系研究，效果更強，毒性更小， 更適合于進行批量工業(yè)化生產(chǎn)的新藥，已成為藥物研究的抗腫瘤的重要領(lǐng)域。
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